文獻 | 科學家解密衰老相關分泌表型調控新機制

聚焦

中國科學院上海營養與健康研究院孫宇教授課題組在國際權威期刊《Nature Communications》上發表了題為“The senescence-associated secretory phenotype is potentiated by feedforward regulatory mechanisms involving Zscan4 and TAK1”的研究論文，該論文揭示腫瘤患者在臨床治療過程中由於局部微環境內的基質細胞因藥物脫靶造成DNA損傷而被動進入衰老狀態時，Zscan4（鋅指蛋白）和TAK1（胞質激酶）在介導SASP （senescence-associated secretory phenotype，衰老相關分泌表型）發生髮展過程中的關鍵作用；並針對TAK1激酶活性提出了一種新型治療理念，有望在臨床中提高癌症治療的總體效果。博士研究生張博逸為本文第一作者。

本文中核心蛋白抗體Zscan4（A12015）來自ABclonal公司，成功應用於WB shRNA敲低實驗和IHC實驗。

—文獻中Zscan4抗體數據展示—

在這項最新的工作中，孫宇教授課題組發現相比於傳統非基因毒藥物（如長春鹼、紫杉烷類），氮芥、核苷類似物、各種烷化劑、鉑類化合物等直接或間解導致DNA損傷的物質，不僅可以造成細胞衰老，同時還能夠高頻激發細胞的SASP表型。

研究人員採用細胞培養和全基因組表達譜（whole genome expression analysis）分析技術，鑑定到了體外條件下的人源基質細胞在多種化療藥物和電離輻射的刺激下，出現比較典型的衰老特徵和廣譜的外泌蛋白胞內合成、胞外釋放特徵（經典SASP特徵）。

研究人員發現，鋅指蛋白Zscan4比多種SASP特徵性因子表達幅度更高。進一步研究發現，基質細胞在DNA損傷時，高度表達的Zscan4對於ASAP (acute stress associated phenotype，急性脅迫相關表型)向SASP的過渡起到關鍵作用，而在急性階段發生磷酸化後活化的TAK1則是介導這一過程的橋樑。TAK1活化後可在胞質中激活MAPK家族成員p38，後者通過PI3K/Akt/mTOR經典信號通路，隨即形成近年剛被報導的IL-1α/NF-kB這一正反饋循環，和該研究最新發現的IL-1α/TAK1這一前饋環通路。因此，從急性階段的ASAP到慢性時期的SASP，有多個關鍵信號分子參與並涉及的信號通路參與到表型凸顯出來的SASP隨時間級聯性放大的炎性反應中。

此外，TAK1這一激酶在準確控制SASP發生髮展方面具有良好的藥物靶向價值。以基質細胞和癌細胞共同移植到體內形成的移植瘤為模型，研究人員發現相比於主要靶向癌細胞的化療自身，由化療藥物和SASP抑製劑構成的組合式療法，可以在一定時間內更加有效地引起腫瘤消退。相比於p38抑製劑SB203580和mTOR抑製劑RAD001，TAK1抑製劑5Z-7提供的治療效果實際上更佳，並且可以顯著延長荷瘤小鼠的有效生存期。

針對TAK1激酶活性進行特異性靶向，可以顯著抑制SASP廣譜表達、阻滯MRD (minimal residue disease,微小殘留病灶)在受損微環境中得以喘息，防止療後階段造成疾病復發和轉移，研究者發現的這一新型治療理念和實踐途徑有望在現實中提高抗癌治療的總體效果。

ABclonal抗體助力科學家發現新型治療理念，並在將來有望提高抗癌治療效果，這樣新的研究方向讓小編激動不已，ABclonal也會砥礪前行為更多的科研工作者提供專業的產品和優質的服務。

除了文章中引用到的Zscan4抗體，ABclonal公司經過不斷努力，越來越多的SASP相關抗體不斷面向科研用戶。

—圖片說明—

更多你會喜歡的文章

文獻｜科學家首次揭示基因突變導致男性不育的分子機制

文獻｜水稻「增產減肥」，掀起「綠色革命」新篇章

文獻｜科學家解密 衰老相關分泌表型調控新機制

文獻｜水稻雙負調控抗逆性
文獻｜馬達驅動蛋白在玉米早期胚乳發育過程中的關鍵作用